Powstanie – pierwsze spośród kilku w gettach na terenie Polski – było też pierwszym w okupowanej Europie. Uzbrojeni w pistolety maszynowe, miotacze ognia, wozy pancerne i czołgi przystąpili do ostatecznej likwidacji dzielnicy żydowskiej. Nieoczekiwanie napotkali na opór. Pozostali w getcie Żydzi postanowili się bronić. Wiedzieli, że nie mają szans. Było ich mało. W trwających blisko miesiąc walkach wzięło udział ok. tysiąca słabo uzbrojonych powstańców. Niemcy przeciwstawili im ponad 2 tys. żołnierzy. Przez kolejne tygodnie, do 16 maja, Niemcy równali ulice getta z ziemią i mordowali jego obrońców. Resztę wywieźli do Treblinki i innych obozów zagłady. Opór Żydów Niemcy napotkali także w gettach Będzinie i Białymstoku. Po broń chwycili także żydowscy więźniowie w Sobiborze i Treblince. Warszawskie getto było największym spośród założonych przez Niemców. Według spisu dokonanego na rozkaz władz niemieckich przez Judenrat w październiku 1939 r. w Warszawie przebywało ok. 360 tys. Żydów.
